Инструкция по применению эменд (emend)

Фармакокинетика

Согласно инструкции по применению «Эменда» процесс усвоения организмом данного лекарственного средства оказывается разделен на несколько этапов. Первый — всасывание.

Его максимальная концентрация в крови достигается приблизительно через четыре часа после непосредственного приема внутрь. При этом абсолютная биодоступность равна примерно 60-65 процентам. Стоит отметить, что прием капсулы «Эменда» одновременно с едой не оказывает значимого клинического влияния на биодоступность активного вещества апрепитанта.

Стоит отметить, что фармакокинетика в диапазоне клинических доз при этом является нелинейной.

После непосредственного приема внутрь препарата в 125 мг в первый день следует доза 80 мг «Эменда» во вторые и третьи сутки, чтобы эффект был максимальным. При этом его наивысшая концентрация в организме в первый и третий дни будет достигаться примерно через четыре часа.

После всасывания наступает распределение. Происходит связывание с белками плазмы. При проведении экспериментальных исследований ученым удалось выяснить, что апрепитант проникает через гемато-энцефалитический барьер у хорьков и крыс, а через плацентраный барьер — только у крыс. У человека проникание активного вещества происходит через гемато-энцефалитический барьер.

В процессе обмена веществ апрепитант капсулы «Эменда» начинает подвергаться интенсивному метаболизму в области печени за счет окисления в морфолиновом кольце, а также его боковых цепях.

Выведение происходит в срок от девяти до тринадцати часов. Активное вещество таблеток «Эменд» на пять процентов выводится через почки, а основную часть на себя берет кишечник. Через него выводится около 86 процентов. Плазменный клиренс достигает показателя от 60 до 84 мл/минуту.

Противорвотное «Эменд» относительно недавно присутствует на фармацевтическом рынке

С особой осторожностью его стоит давать детям и подросткам. В большинстве случаев врачи вовсе не выписывают лекарство «Эменд» несовершеннолетним пациентам, так как его фармакокинетика на них до конца так и не изучена

Для больных в возрасте от 65 лет при приеме данного лекарственного средства внутрь в первый день рекомендуется ограничиться разовой дозой в 125 мг. Затем во второй и пятый дни дозой в 80 мг «Эменда». При этом максимальная концентрация активного вещества в организме будет на десять процентов выше в первый день и почти на четверть — в пятый. Полученные данные отличия большинством экспертов считаются клинически незначительными.

Стоит соблюдать определенные правила приема противорвотного «Эменд» в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний у пациентов. Например, больные с тяжелой степенью почечной недостаточности и пациенты, которые нуждались в гемодиализе, разово получали дозу в размере 240 мл. При тяжелой степени почечной недостаточности суммарное воздействие активного вещества снижается более чем на 30 процентов, чем у здоровых добровольцев. Если у больного термальная стадия почечной недостаточности, при этом он находится на гемодиализе, то эти показатели могут быть еще выше. Из-за снижения связывания апрепитанта с белками плазмы у пациента с почечной недостаточностью значение концентрации лекарства в плазме крови практически не отличалось от показателей у здорового индивида. К тому же если проводить гемодиализ через четыре часа после приема лекарственного средства, а затем еще через двое суток, никакого значимого воздействия на его фармакокинетику не оказывается. В самом диализе удавалось обнаружить не более двух десятых процента дозы активного вещества препарата «Эменд».

После однократного приема внутрь максимальная концентрация вещества и концентрация лекарства в плазме крови у женщин оказывалась выше, чем у мужчин. На девять и семнадцать процентов соответственно. А вот период полувыведения самого апрепитанта у представительниц слабого пола оказывался на четверть меньше. При этом никаких значимых различий во времени достижения максимальной концентрации вещества в организме между мужчинами и женщинами отмечено не было.

Из всего вышеизложенного можно сделать вывод, что существующие различия фармакокинетических параметров не оказывают значительного клинического влияния. Также не требуется коррекция дозы препарата в зависимости от расы пациента или индекса его массы. На фармакокинетику активного вещества это нисколько не повлияет.

Дополнительно

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Эменд у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Данных нет.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

Пациенты с умеренной и тяжелой формой нарушения функции печени.

Ограничены данные относительно пациентов с нарушениями функции печени умеренной тяжести; нет данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени

У таких пациентов препарат Эменд следует применять с осторожностью

Взаимодействия CYP3A4.

Препарат Эменд следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих одновременно препараты для перорального применения, которые метаболизируются преимущественно посредством CYP3A4, а также препараты, имеющие узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин. Дополнительно, следует с особой осторожностью одновременно применять ирин’отекан, поскольку такая комбинация может привести к усилению токсичности

Дополнительно, следует с особой осторожностью одновременно применять ирин’отекан, поскольку такая комбинация может привести к усилению токсичности. Одновременное применение препарата Эменд с производными алкалоидов спорыньи, являющихся субстратами CYP3A4, может привести к повышению концентраций этих действующих веществ в плазме крови

Поэтому, по причине потенциального риска токсичности препарата спорыньи, рекомендовано соблюдать осторожность

Одновременное применение препарата Эменд с производными алкалоидов спорыньи, являющихся субстратами CYP3A4, может привести к повышению концентраций этих действующих веществ в плазме крови

Поэтому, по причине потенциального риска токсичности препарата спорыньи, рекомендовано соблюдать осторожность

Следует с осторожностью одновременно назначать Эменд и препараты, которые ингибируют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку такая комбинация может привести к повышению концентраций апрепитанта в плазме крови. Одновременное применение с варфарином (субстратом CYP3A4)

Одновременное применение с варфарином (субстратом CYP3A4)

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Одновременное применение препарата Эменд с варфарином приводит к уменьшению протромбинового времени, выраженного в международном нормализированном отношении (МНО). У пациентов, постоянно принимающих варфарин, следует часто проверять показатель МНО во время лечения препаратом Эменд, а также на протяжении 2-х недель после каждого 3-дневного курса лечения препаратом Эменд.

Одновременное применение с гормональными контрацептивами.

В состав препарата Эменд входит сахароза. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не должны принимать этот препарат.

В состав препарата Эменд входит сахароза. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не должны принимать этот препарат.

Фармакологическое действие

Эменд считается противорвотным лекарственным препаратом, который применяется для устранения тошноты и рвоты, а также для предупреждения их появления во время проведения противоопухолевой терапии.

Фармакодинамика

По химической структуре апрепитант (активный компонент лекарства) относится к селективным агонистам рецепторов нейрокинина-1 (NK₁), имеющим высокую степень аффинности с субстанцией Р (Р-нейропептид из семейства тахикининов) человека.

Экспериментально установлена селективность апрепитанта относительно рецепторов NK_1, где-то в 3000 раз превышающая связывание с иными ферментами, переносчиками ионных каналов, и локализации рецепторов, в том числе допаминовых и серотониновых рецепторов, которые являются объектами при проведении терапии, направленной на устранение тошноты и рвоты, вызванных приемом химиотерапевтических средств.

Проведенные доклинические испытания показали, что Эменд, действуя на ЦНС, тормозит рвотный рефлекс, который возникает вследствие приема цитотоксических химиопрепаратов (в частности, цисплатина). Также установлена возможность лекарства проникать в головной мозг и образовывать связь с NK₁-рецепторами данного органа.

Центральный механизм действия лекарства характеризуется выраженной продолжительностью, за счет чего Эменд способен подавлять как острую фазу рвотного рефлекса, так и отсроченное его проявления, возникающие на фоне приема цисплатина. Препарат способен потенцировать противорвотную активность антагониста 5НТ₃-рецепторов ондансетрона и представителя группы ГКС дексаметазона.

Фармакокинетика

Абсорбционная возможность лекарства имеет умеренную степень. Время наступления максимального значения плазменной концентрации (C_max) при пероральном применении составляет приблизительно 4 часа. Эменд биодоступен на 60–65 %. Фармакокинетика лекарства не изменяется при его приеме одновременно с едой. Также не замечено линейной зависимости фармакокинетических показателей лекарства при его применении в пределах допустимых доз.

При применении стандартной схемы назначения фармакокинетические характеристики Эменда имеют следующие показатели:

Связывается с белками плазмы более 95 % от принятого количества ЛП. Значение V_d составляет около 66 л.

Согласно данным проведенных доклинических испытаний лекарства на животных, установлена его возможность проникать сквозь плацентарный барьер и ГЭБ.

Клинические испытания Эменда подтвердили наличие способности проникать сквозь ГЭБ.

Препарат подвергается выраженному печеночному метаболизму, окисляясь в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием фермента CYP3A4 (меньшую степень участия в этом процессе проявляют ферменты CYP1A2 и CYP2C19).

Кажущийся T_1/2 Эменда варьирует в пределах 9–13 ч.

Экскреция Эменда в основном происходит с помощью выделительной функции кишечника – приблизительно 86 %, в меньшей степени благодаря выделительной функции почек – приблизительно 5 %.

Кажущийся плазменный клиренс лекарства находится в пределах 60–84 мл/мин.

Фармакокинетика в особых случаях

Фармакокинетические параметры лекарства не изучались в группе пациентов, не достигших 18 лет.

В геронтологии наблюдаются изменения фармакокинетических параметров лекарства при применении стандартной схемы применения и дозирования, но их значения не изменяют ход терапии – следовательно, в коррекции дозирования нет необходимости.

Пациенты, у которых наблюдается легкая и умеренная степень гепатопатологий, не нуждаются в корректировке рекомендуемой терапевтической дозы по причине отсутствия значительных изменений фармакокинетики лекарства.

Если у пациентов наблюдается выраженная недостаточность работы почек (КК

Процедура гемодиализа, осуществленная в пределах 4–48 часов после приема лекарства, не влияет на фармакокинетические показатели Эменда по причине преимущественной кишечной экскреции.

Экспериментально установлено различие фармакокинетических характеристик лекарства у пациентов разных полов, а именно: у женщин отмечалось повышение AUC и C_max, но показатели Т_1/2 были ниже, чем у мужчин. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Расовая принадлежность пациента не влияет на фармакокинетику лекарства.

Также масса тела пациента не считается существенным показателем при дозировании Эменда.

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, с непрозрачной крышечкой белого цвета и с непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями «461» и «80mg», нанесенными черными чернилами; содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, сахароза, целлюлоза микрокристаллическая.

Состав оболочки: титана диоксид, желатин.

1 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.1 шт. — блистеры (5) — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, с непрозрачной крышечкой розового цвета и с непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями «462» и «125mg», нанесенными черными чернилами; содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, сахароза, целлюлоза микрокристаллическая.

Состав оболочки: титана диоксид, желатин, оксид железа желтый, оксид железа красный.

1 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.1 шт. — блистеры (5) — пачки картонные.

Дополнительная упаковка:

2 шт. — блистеры (1).

1 шт. — блистеры (1).

Блистер с капс. 80 мг (1) и блистер с капс. 125 мг (1) — обложки картонные (1) — пачки картонные.

Беременность

Учитывая специфичность и затруднительность проведения клинических исследований в данной группе пациентов, четко установленных результатов безопасности и эффективности применения Эменда у беременных женщин, не представлено. Следовательно, надлежит избегать его назначения пациентам данной клинической группы.

Также отсутствуют данные о способности лекарства экскретироваться с грудным молоком, поэтому, если установлена необходимость применения лекарства кормящей грудью женщине, лактацию надлежит прекратить во избежание нежелательного влияния лекарства на младенца. 

Противопоказания

Использовать Эменд противопоказано, если:

• у пациента зафиксирована печеночная недостаточность тяжелой степени;
• больной параллельно принимает другие ЛС, а именно: пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд;
• у пациента есть индивидуальная непереносимость к компонентам состава ЛП Эменд.

Осторожность требуется при назначении ЛП Эменд пациентам в случае:

• если больной принимает препараты, метаболический процесс которых происходит под влиянием изофермента CYP3A4;
• если больной принимает варфарин, так как данное взаимодействие может привести к значительному уменьшению международного нормализованного отношения (МНО). При длительном курсе варфарина показатель МНО нужно систематически контролировать в течении 14 дней после начала каждого химиотерапевтического курса, в особенности на 7–10 день после проведения 3-х дневной терапии Эмендом;
• если пациентка принимает средства гормональной контрацепции, так как при терапии Эмендом (и 4 недели после ее прекращения) их активность существенно снижается – следовательно, в указанный период нужно использовать дополнительные средства для профилактики беременности.

Особые указания

C осторожностью следует применять Эменд у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (в т.ч. некоторые химиотерапевтические препараты), т.к

ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение Эменда с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала приема Эменда по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения Эмендом. Во время лечения Эмендом и в течение 1 месяца после приема последней дозы Эменда следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Эменда у детей не изучалась.

Побочные действия

Ниже перечислены появляющиеся на фоне приема Эменда побочные явления, которые установлены экспериментальным путем при изучении клинического состояния 6500 заболевших.

Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

На фоне химиотерапии с высокой степенью эметогенности в ходе клинических испытаний Эменда (3-хдневный курс в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном) у приблизительно 76 % пациентов (544 пациента принимали участие в эксперименте), принимающих участие в исследовании, наблюдались легкие или умеренные побочные реакции либо зафиксировано их полное отсутствие.

Чаще всего наблюдались такие побочные реакции:

• икота,
• гиперактивность АЛТ,
• диспепсические расстройства,
• затруднения акта дефекации,
• головная боль,
• выраженное уменьшение аппетита.

По результатам клинических испытаний лекарства Эменд на фоне проведения химиотерапии со средней степенью эметогенности и одновременного приема ондансетрона и дексаметазона (в которых принимали участие 868 пациентов) установлена хорошая переносимость лекарства. В большей степени наблюдалась выраженная утомляемость пациента как побочная реакция на терапию – у 12-ти из всего количества пациентов, принимающих участие в клинических исследованиях. Другие побочные явления, которые наблюдались, имели незначительные проявления и единичный характер.

Также был проведен объединенный эксперимент по изучению переносимости лекарства Эменд на фоне химиотерапии с высокой и средней эметогенностью, результатом которого стало выявление возможности появления следующих побочных реакций:

При проведении повторных курсов применения Эменда (не разрешается применять препарат в составе более чем 6-ти терапевтических курсов) при химиотерапии различной степени эметогенности выраженность и специфика побочный реакций не изменялись.

Лекарственное взаимодействие

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором CYP2C9.

При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Эменд не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Ингибирование CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение Эменда с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния Эменда на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема Эменда.

Препарат уменьшает AUC толбутамида, являющегося субстратом CYP2C9, на 23% в 4 день, на 28% в 8 день и на 15% в 15 день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом 3-дневной схемы терапии Эмендом в 4, 8 и 15 дни.

Взаимодействие Эменда с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (отсутствие взаимодействия Эменда с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5HT3-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме Эменда и ГКС отмечено увеличение AUC дексаметазона (при приеме внутрь) в 2.2 раза, метидпреднизолона, вводимого в/в — в 1.3 раза и метилпреднизолона принимаемого внутрь — в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при введении в/в снижают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении Эменда вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) дозы этих препаратов можно не корректировать

Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние Эменда на фармакокинетику доцетаксела не выявлено

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема Эменда может быть снижена (во время лечения Эмендом и в течение 1 мес после приема последней дозы Эменда следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и Эменда отмечено увеличение AUC мидазолама

Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с Эмендом

Одновременный прием Эменда с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови

Следовательно, необходимо с осторожностью назначать Эменд в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом). Однако одновременный прием Эменда с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови

Одновременный прием Эменда с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности Эменда.

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и Cmax приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Статистика и факты

Эменд (торговое название) – антиэметик, лекарственное средство, подавляющее или снижающее рвотный рефлекс. Рвотный центр в организме человека расположен в головном мозге, рефлексогенных зонах желудочно-кишечного тракта, вестибулярном аппарате и триггерной зоне. В передаче нервного импульса на эти структуры принимают участие физиологически активные вещества дофамин, серотонин, а также NK1-рецепторы, путем связывания с которыми и реализуется фармакологический эффект Эменда.

Медикамент выпускается группой фармацевтических компаний «Merck {amp}amp; Co», имеющих представительство и в России. Производитель поставляет на рынок ингибиторы дипептидилпептидазы для лечения сахарного диабета второго типа, препараты для снижения уровня холестерина в крови, моноклональные антитела, вакцины против вирусов папилломы человека, противовирусные лекарства, в том числе для терапии ВИЧ-инфекции, иммуномодуляторы для борьбы с раком, антибактериальные медикаменты, а также средства для лечения бронхиальной астмы и снятия симптомов аллергического воспаления слизистой оболочки полости носа.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

Одно из показаний к использованию противорвотных средств центрального действия для снятия симптомов тошноты и рвоты – гастрит. Гастрит – воспалительный процесс разной степени выраженности в слизистой оболочке желудка, сопровождающийся нарушением его основных функций. Может протекать бессимптомно, а может ярко проявляться.

• Обсеменение Helicobacter pylori.
• Погрешности питания и режима дня: большой перерыв между приемами пищи, употребление жирной, жареной, соленой еды, копченостей.
• Курение.
• Прием нестероидных противовоспалительных средств: если он необходим, то всегда следует использовать дополнительные лекарства, защищающие слизистую оболочку желудка.
• Паразиты ЖКТ.
• Стресс: за счет воздействия на симпатическую нервную систему.
• Генетическая предрасположенность.

Аутоиммунные процессы в организме.